Reprogrammer une cellule adulte en cellule souche pluripotente est devenu une réalité, grâce aux expériences du Japonais Shinya Yamanaka. Depuis 2006, sa découverte, qui a fait faire un bond de géant à la médecine dite régénérative, nourrit les espoirs les plus fous.
«Personne n’avait pensé auparavant à fabriquer des cellules souches de cette façon. C’est une direction totalement nouvelle», affirme le médecin japonais, en 2007, dans une interview au New York Times. Un an plus tôt, le futur prix Nobel de médecine était encore loin d’imaginer la portée de sa découverte. Sa vocation ne lui est d’ailleurs pas venue tout de suite. A la fin des années 1980, tout juste diplômé, il décide de se spécialiser en… chirurgie orthopédique – sans grand succès -, avant de soutenir une thèse en pharmacologie, six ans plus tard, à l’université d’Osaka.
Le jeune médecin finit alors par se passionner pour la souris «knock-out», un animal de laboratoire génétiquement modifié. Il n’est pas le seul. Dans les années 1990, la technique est en plein essor et fascine de nombreux chercheurs. Elle consiste à inactiver un gène dans les cellules souches embryonnaires de la souris, que l’on réimplante ensuite dans un blastocyste, afin d’en étudier la fonction dans un tissu donné. Ses résultats ouvrent ainsi la perspective d’un traitement plus ciblé que celui apporté par des médicaments conventionnels.
Mais, à cette époque, le passage à un organisme humain pose de nombreux problèmes éthiques. «Il n’y avait aucun moyen de contourner l’utilisation d’embryons humains. Mais mon objectif était d’éviter de les utiliser», confie-t-il encore au New York Times. A l’inverse de certains États américains, comme la Californie, le Japon interdisait aux chercheurs le recours d’embryons humains dans les laboratoires. Le médecin japonais se lance alors dans un ambitieux programme de recherche.
Contourner les obstacles éthiques
Cinq ans plus tard, Shinya Yamanaka – également chercheur à l’Institut Gladstone, à San Francisco – et son étudiant en post-doc, Kazutoshi Takahashi, feront connaître une nouvelle méthode de reprogrammation des cellules somatiques : les cellules souches pluripotentes induites – en anglais, iPS, pour : «Induced pluripotent stem cells». Leur objectif était de créer, dans des conditions artificielles, des objets biologiques ressemblant en de nombreux points aux cellules souches embryonnaires, mais sans susciter les mêmes réserves sur le plan éthique.
En 2006, le pari semble gagné. En sélectionnant un certain nombre de facteurs de transcription, des protéines qui interviennent dans le contrôle de l’expression du gène, les chercheurs sont parvenus à «reprogrammer» une cellule adulte – à partir de fibroblastes prélevées sur une queue de souris -, pour qu’elle redevienne ce qu’elle a été initialement avant de se spécialiser : une cellule souche à l’état de pluripotence.
Dans une vidéo, Yamanaka explique qu’il a dressé, dans un premier temps, une liste de cent protéines candidates, sans savoir si elles fonctionnaient seules ou non, ce qui représentait plus d’un million de combinaisons possibles… A l’aide d’un logiciel standard, il a ensuite sélectionné les vingt-quatre «candidats les plus probables». «Choisir ces vingt-quatre gènes initiaux était presque comme acheter un billet à la loterie», reconnaît-il. Le hasard fait donc bien les choses, permettant à la médecine régénérative de faire un grand bond en avant.
Car le potentiel des iPS semble immense : elles peuvent être utilisés aussi bien en recherche fondamentale, que dans des domaines appliqués, comme la modélisation de pathologies, les études pharmacologiques, voire, à terme, la régénération des tissus, en remplaçant ceux qui sont endommagés par des cellules ou des matériaux biologiques modifiés. Il y a près de 15 ans, un vieux dogme de la biologie est donc définitivement tombé.
Manipuler le destin des cellules
Car l’identité cellulaire, produit de la différenciation, a longtemps été considérée comme un processus unidirectionnel. Mais ce «dogme» de la biologie n’a pas attendu l’arrivée des iPS pour être remis en cause. Les premières expériences de reprogrammation par transfert nucléaire – ce que l’on désigne aujourd’hui par le terme de «clonage» – ont été réalisées par le Britannique John Gurdon, dès les années 1960, sur des œufs de grenouilles. Elles consistaient à transférer le noyau d’une cellule somatique dans un ovocyte énucléé, générant ainsi un individu génétiquement identique à la cellule de départ. Cette fois, avec la découverte de Yamanaka, plus besoin de transférer un noyau…
Porteuses d’espoirs thérapeutiques considérables, les cellules souches pluripotentes induites vont donc occuper, en l’espace de quelques années, une place de plus en plus importante en thérapie cellulaire. Certes, l’idée n’est pas nouvelle. Sans revenir au foie de Prométhée ou au Phénix, symbole mythique de la régénération, voire d’Hippocrate, qui affirmait que le corps contient en lui-même le pouvoir de rééquilibrer les humeurs et de se guérir seul, la science, en découvrant le potentiel régénérateur de l’hydre ou de la salamandre, au 18e siècle, soulevait déjà des questions sur le vivant, mais sans pouvoir y répondre.
Aujourd’hui, la question, pour la plupart des biologistes, n’est donc plus de savoir si le processus de différenciation cellulaire est réversible, mais jusqu’où est-il possible de manipuler leur «destin»…
